2020/6/28 10:43:21
RNAi技术为我们了解生命提供了新视角，并为医学发展提供了新工具，目前该技术已被广泛用于探索基因功能以及传染性疾病、恶性肿瘤的治疗领域中。
2018年8月美国FDA正式批准了Alnylam公司靶向甲状腺素运载蛋白(TTR)的patisiran上市，自此patisiran成为全球首款RNAi药物。2019年11月Alnylam针对急性肝卟啉所开发的givosiran也获上市，成为全球第二款RNAi药物。同时，Alnylam关于针对原发性高草酸尿症I型的lumasiran及降低低密度脂蛋白胆固醇的Inclisiran已通过三期临床试验，并计划向FDA提交了上市申请。2020年4月15日，旗下Vutrisiran通过了FDA快速通道资格。目前，Alnylam RNAi管线中尚有10余种在研药物，涉及遗传性疾病及HIV、HCV、HBV病毒感染等领域。除Alnylam之外，Dicerna、Arrowhead、Arbutus等公司也有20余款RNAi药物正在开发中。日前，随着新冠病毒肺炎疫情的迅速扩散，Alnylam与Vir Biotechnology宣布共同开发和商业化靶向新冠病毒的RNAi疗法。
当前，肝靶向基因沉默是RNAi药物主要的开发领域，Galnac-siRNA偶联物系统是主要的递送途径，Galnac即N-乙酰半乳糖胺，主要由D-半乳糖胺盐酸盐（CAS：1772-03-8）经酰胺化等一系列反应后合成。肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）可以与N-乙酰半乳糖胺、去唾液酸糖蛋白、半乳糖、半乳糖胺特异性结合。研究表明，成簇的糖残基可以通过同时占据受体的结合位点而使其亲和性远高于不成簇的糖残基，其亲和力的次序为：四触角>三触角>>双触角>>单触角半乳糖苷。Alnylam等公司的Galnac递送技术多采用四触角，见下图。
RNAi药物Galnac-siRNA递送结构
RNAi现象作为一种自然界普遍存在的生命现象，其药物疗法是过去十多年来药物研究开发领域重大突破之一。RNAi技术，在生命科学应用领域发挥着重要的作用，被广泛认为在未来制药领域将带来革命性的变化，随之会带来巨大的经济效益和社会价值。
