2018/8/22 10:54:38
2018年8月10日，美国FDA批准Onpattro (patisiran) 用于由遗传性甲状旁腺素介导淀粉样变性(hATTR)引起的成人周围神经病（（polyneuropathy））的输注治疗。这是FDA批准的第一个用于治疗由hATTR引起的多发性神经病变的药物，也是FDA批准的第一个小干扰核糖核酸（siRNA）的疗法。
全球约有5万人存在hATTR的情况，它的特点是淀粉样蛋白纤维在身体器官和组织中异常沉积，干扰它们运作。这些蛋白沉积最常发生在外周神经系统，可导致感觉丧失、疼痛、四肢麻痹等。淀粉样沉积物还会影响心脏、肾脏、眼睛和胃肠道。此前治疗方案一般都为对症治疗。
Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的siRNA疗法，是世界上基于2006年诺贝尔获奖的RNA干扰（RNAi）技术原理研发而批准上市的首款siRNA药物及首个非病毒给药系统的基因治疗药物。这类药物将siRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，静脉输注后药物直接递送至肝脏细胞内，沉默hATTR mRNA的表达，减少产生hTTR蛋白，逐渐减少周围神经中淀粉样沉积物（hTTR）的积累，改善症状，并帮助患者更好地控制病情。
对225名患者进行临床试验来研究其安全性和有效性。148名患者接受Onpattro的输注，与安慰剂组相比，Onpattro治疗患者的改良神经病变损伤评分+7（mNIS+7）与基线的平均变化显着降低，同时生活质量也得到改善。
Onpattro的常见不良反应有脸色潮红、背痛、恶心、腹痛等，此外，病人还可能出现视力问题，包括眼睛干涩、视力模糊、飞蚊症。Onpattro导致血清中维生素A水平降低，所以患者应每天补充维生素A。
小核酸药物
小核酸药物（siRNA）是利用特定的递送技术将一段21个碱基对左右的双链小核酸分子导入靶细胞，通过名为“核酸干扰（RNA interfering）”的生物过程，在mRNA水平关闭与小核酸分子具有同源序列的靶基因表达或使该基因沉默，从而实现对病人体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗。
1998年核酸干扰（RNAi）现象被首次发现并命名，2005年第一个小核酸药物进入Ⅰ期临床研究，2006年RNAi技术被授予诺贝尔生理医学奖。小核酸药物凭借靶向精准、疗效显著、开发周期短、药物成本相对较低等优势，被科学界和产业界寄予厚望。
第一阶段：起步期——资本追逐推动产业高潮
RNAi的发现催生了众多小型生物技术公司，各大制药企业为了抢占技术制高点，在未充分评估技术障碍的情况下纷纷通过收购、投资合作、自行研发等方式投入数百亿美金，争相在小核酸领域进行布局。如2006年跨国药企默沙东斥资11亿美元收购Sirna Therapeutics，罗氏和武田花费10多亿美元投资Alnylam等一系列动作，将小核酸领域推到前所未有的狂热。
第二阶段：发展期——遵循科学规律的艰难前行
由于核酸药物的给药障碍和脱靶造成的严重副作用似乎无法解决，国际药企变得悲观，纷纷割肉离场。如2010年11月，罗氏在投入3年时间和5亿美元的资金后宣布退出RNAi领域的研究；2011年9月，诺华终止了与Alnylam的5年合作关系。
大型药企的离场让小核酸药物的研发急速降温，但科学家和创业者没有轻言放弃，在化学修饰、给药系统、序列设计等小核酸成药关键技术环节深入研发，并且通过孤儿药、突破性技术等策略迂回发展，加速品种开发。如Quark的小核酸药物QPI-1002与QPI-1007，均被美国FDA认定为孤儿药，其中QPI-1007通过与苏州瑞博的合作，也是我国首个获CFDA批准临床试验的小核酸药物。
值得一提的是，2014年8月，美国FDA临时性批准了抗埃博拉病毒感染的小核酸新药（TKM-Ebola）的临床应用，侧面体现了小核酸药物对抗突发性病毒传染病的潜力。
然而，小核酸药物的研发并非一帆风顺。2016年，Alnylam的用于治疗高胆固醇血症的小核酸药物Revusiran由于用药组死亡人数偏多、疗效不显著等原因在临床III期被叫停，公司股价当天被腰斩。
第三阶段：成熟期——以品种为突破的扎实前行
2017年是小核酸产业的重要里程碑。Alnylam于2017年9月宣布Patisiran达到临床III期的主要临床终点，并接受美国FDA的优先审查和欧盟EMA的加速审查。苦等20年后，Patisiran在今天作为全球首个小核酸药物终于获批。
此外，2017年1月，Ionis和诺华达成16亿美元协议，用于开发两款降血脂核酸药物。2017年10月，Alnylam与美国加州Vir生物技术公司达成10亿美元协议，用于开发治疗乙型肝炎病毒感染的新型RNAi疗法ALN-HBV-02。
第四阶段：爆发期——关键技术突破带动产业爆发
目前，全球已有30多项小核酸药物进入各期临床研究阶段，这些品种主要集中在抗病毒、抗肿瘤，以及一些罕见病的病症上。可以预见的是，未来3-5年，一批小核酸药物将完成临床研究并成功上市。但小核酸药物能否突破自身局限，成为抗体药物之后一个新的生物制药的产业方向，依然有待于药物递送、大规模合成等关键技术环节的突破。参考单抗药物的发展历程，这个过程可能还需要10-20年。欲戴其冠，必承其重。RNAi技术发展依然艰辛曲折。
来源新华丝路网
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